Ribosome Quality Control Mechanism Mitigates the Cytotoxic Impacts of Ribosome Collisions Induced by 5-Fluorouracil
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Translation of aberrant or damaged mRNAs results in ribosome stalling and collisions. The Ribosome Quality Control (RQC) mechanism detects collided ribosomes and removes aberrant mRNAs and nascent peptides, thus preventing their cytotoxic effects. Conversely, excessive or unresolved ribosome collisions can induce apoptosis. 5-Fluorouracil (5FU) forms the backbone of standard-of-care chemotherapeutic regimens for several types of cancer. Although best known for its incorporation into DNA and inhibition of thymidylate synthase, a major determinant of 5FU’s anticancer activity is its incorporation into RNAs. Nevertheless, the mechanism(s) underlying RNA-dependent 5FU cytotoxicity and the cellular response to its impact on RNA metabolism remain unclear. Here, we report a key role for RQC in mitigating the cytotoxic effects of 5FU-induced dysregulation of mRNA translation. We show that acute 5FU treatment results in the rapid induction of the mTOR signalling pathway, an enhanced rate of mRNA translation initiation, and increased ribosome collisions that trigger RQC. We also found that RQC deficiency, caused by the depletion of ZNF598, results in increased 5FU-induced cell death, a phenotype that is reversed by inhibition of mTOR or repression of mRNA translation initiation. Importantly, 5FU treatment enhances the expression of key RQC factors, including ZNF598 and GIGYF2, via an mTOR-dependent post-translational regulation mechanism. This acute adaptation likely mitigates the cytotoxic consequences of increased ribosome collisions upon 5FU treatment. Overall, our data indicate a heretofore unknown mTOR-dependent mechanism that augments the RQC process, mitigating the cytotoxicity of 5FU and undermining its anticancer efficacy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».