A Novel Circular RNA circITGa9 Predominantly Generated in Human Heart Disease Induces Cardiac Remodeling and Fibrosis
Notice bibliographique
Résumé
Recent studies have highlighted the pivotal roles of circular RNAs (circRNAs) in cardiovascular diseases. Through high-throughput circRNA sequencing of both normal myocardial tissues and hypertrophic patients, we unveiled 32,034 previously undiscovered circRNAs with distinct cardiac expression patterns. Notably, circITGa9, a circRNA derived from integrin-α9, exhibited substantial up-regulation in cardiac hypertrophy patients. This elevation was validated across extensive sample pools from cardiac patients and donors. In vivo experiments revealed heightened cardiac fibrosis in mice subjected to transverse aortic constriction (TAC) after circITGa9 injection. We identified circITGa9 binding proteins through circRNA precipitation followed by liquid chromatography tandem-mass spectrometry. Furthermore, circRNA pull-down/precipitation assays demonstrated that increased circITGa9 expression facilitated binding with tropomyosin 3 (TPM3). Specific binding sites between circITGa9 and TPM3 were identified through computational algorithms and further validated by site-directed mutagenesis. We further showed that circITGa9 induced actin polymerization, characteristic of tissue fibrosis. Finally, we developed approaches that improved cardiac function and decreased fibrosis by delivering small interfering RNA targeting circITGa9 or blocking oligo inhibiting the interaction of circITGa9 and TPM3 into TAC mice, which is amenable for further preclinical and translational development. We conclude that elevated circITGa9 levels drive cardiac remodeling and fibrosis. By pinpointing circITGa9 as a therapeutic target, we open doors to innovative interventions for mitigating cardiac remodeling and fibrosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».