Identification of KIFC1 as a putative vulnerability in lung cancers with centrosome amplification
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Centrosome amplification (CA), an abnormal increase in the number of centrosomes in the cell, is a recurrent phenomenon in lung and other malignancies. Although CA contributes to tumor development and progression by promoting genomic instability (GIN), it also induces mitotic stress that jeopardizes cellular integrity. The presence of extra centrosomes leads to the formation of multipolar mitotic spindles prone to causing lethal chromosome segregation errors during cell division. To sustain the benefits of CA, malignant cells are dependent on adaptive mechanisms to mitigate its detrimental consequences, and these mechanisms represent therapeutic vulnerabilities. We aimed to discover genetic dependencies associated with CA in lung cancer. Combining a CRISPR/Cas9 functional genomics screen with analyses of tumor genomic data, we identified the motor protein KIFC1 as a putative vulnerability specifically in lung cancers with CA. KIFC1 expression was positively correlated with CA in lung adenocarcinoma (LUAD) cell lines and with a gene expression signature predictive of CA in LUAD tumor tissues. High KIFC1 expression was associated with worse patient outcomes, smoking history, and indicators of GIN. KIFC1 loss-of-function sensitized LUAD cells to potentiation of CA and sensitization was associated with a diminished ability of KIFC1-depleted cells to cluster extra centrosomes into pseudo-bipolar mitotic spindles. Our work suggests that KIFC1 inhibition represents a novel approach for potentiating GIN to lethal levels in LC with CA by forcing cells to divide with multipolar spindles, rationalizing the clinical development of KIFC1 inhibitors and further studies to investigate its therapeutic potential.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».