Systematic proteomics in Autosomal dominant Alzheimer’s disease reveals decades-early changes of CSF proteins in neuronal death, and immune pathways
Notice bibliographique
Résumé
Background: To date, there is no high throughput proteomic study in the context of Autosomal Dominant Alzheimer's disease (ADAD). Here, we aimed to characterize early CSF proteome changes in ADAD and leverage them as potential biomarkers for disease monitoring and therapeutic strategies. Methods: We utilized Somascan® 7K assay to quantify protein levels in the CSF from 291 mutation carriers (MCs) and 185 non-carriers (NCs). We employed a multi-layer regression model to identify proteins with different pseudo-trajectories between MCs and NCs. We replicated the results using publicly available ADAD datasets as well as proteomic data from sporadic Alzheimer's disease (sAD). To biologically contextualize the results, we performed network and pathway enrichment analyses. Machine learning was applied to create and validate predictive models. Findings: We identified 125 proteins with significantly different pseudo-trajectories between MCs and NCs. Twelve proteins showed changes even before the traditional AD biomarkers (Aβ42, tau, ptau). These 125 proteins belong to three different modules that are associated with age at onset: 1) early stage module associated with stress response, glutamate metabolism, and mitochondria damage; 2) the middle stage module, enriched in neuronal death and apoptosis; and 3) the presymptomatic stage module was characterized by changes in microglia, and cell-to-cell communication processes, indicating an attempt of rebuilding and establishing new connections to maintain functionality. Machine learning identified a subset of nine proteins that can differentiate MCs from NCs better than traditional AD biomarkers (AUC>0.89). Interpretation: Our findings comprehensively described early proteomic changes associated with ADAD and captured specific biological processes that happen in the early phases of the disease, fifteen to five years before clinical onset. We identified a small subset of proteins with the potentials to become therapy-monitoring biomarkers of ADAD MCs. Funding: Proteomic data generation was supported by NIH: RF1AG044546.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».