Abstract PR12: Targeting CDK7/9 in basal pancreatic cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is classified into two distinct subtypes, classical and basal, with the basal subtype predicting worse survival in patients. We hope that with a deeper understanding of the biology that drives these subtypes, we can identify novel subtype-specific therapies. We recently described a novel finding that basal PDAs are uniquely sensitive to transcriptional inhibition by targeting cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) and CDK9. Additionally, we identified that Sirtuin 6 histone deacetylase (SIRT6) expression levels correlate with PDA subtype, showing that basal PDA is low in SIRT6 expression and classical PDA is high through analysis of hundreds of human PDA tumors. Furthermore, we uncovered an important mechanism by which SIRT6 regulation of the integrated stress response (ISR) can control sensitivity of PDA to CDK7/9 inhibitors. By using a variety of in vitro drug assays, genetic manipulation experiments, immunofluorescence, cycloheximide chase experiments, and in vivo drug studies in human patient-derived xenografts (PDXs) of PDA, we were able to show that SIRT6 regulates activating transcription factor 4 (ATF4) protein stability. Therefore, SIRT6 high/classical PDA has a constitutively active ISR, enabling it to recover and survive the stress of CDK7/9 transcriptional inhibition. On the other hand, basal PDA has low SIRT6 which promotes ATF4 protein instability and a nonfunctional ISR, therefore CDK7/9 transcription inhibition leads to apoptosis. Furthermore, we found that similar to intrinsic resistance, acquired resistance to CDK7/9 inhibitors occurs through the loss of basal state drivers and that restoration of these genes re-sensitizes cells to CDK7/9 inhibition. Importantly, this work highlights the role of chromatin modifiers in regulating PDA subtypes and sensitivity to CDK7/9 inhibitors. PDA subtypes have very distinct chromatin landscapes. We have found that classical PDA maintains its epithelial cell state through chromatin regulators like the SETDB1 heterochromatin complex and more specifically the KRAB-Zinc Finger protein ZNF274. Loss or gain of ZNF274 can induce a cell state change in which classical PDA loses its epithelial characteristics and becomes more mesenchymal in nature. Excitingly, this sensitizes cells to CDK7/9 inhibition. Thus, our work demonstrates the importance of cell state and subtype in therapeutic response to CDK7/9 inhibitors in pancreatic cancer. Citation Format: Sita Kugel, Nithya Kartha, Jessica E. Gianopulos, Zach Schrank, Sarah M. Cavender, Stephanie Dobersch, Notta Faiyaz, David H. Price, Andrew C. Hsieh, Sunil R. Hingorani. Targeting CDK7/9 in basal pancreatic cancer [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Pancreatic Cancer; 2023 Sep 27-30; Boston, Massachusetts. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(2 Suppl):Abstract nr PR12.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».