Abstract A046: nSMase2-generated ceramide promotes PDA aggression through exosome reprogramming of the stroma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The pleiotropic roles of nSMase2-generated ceramide include regulation of intracellular ceramide signaling and exosome biogenesis. Packaging of specific cellular constituents, such as prion protein and specific miRNAs involved in cancer progression, into exosomes are dependent on nSMase2. Employing the KPC mouse model of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA), we demonstrate that nSMase2 regulates exosome secretion and in vivo growth of PDA cells. PDA cell exosomes generated through nSMase2 accelerate PDA progression, and PDA cell exosomes generated independently of nSMase2 are anti-tumorigenic during PDA progression. Homozygous loss of Smpd3 (gene which encodes nSMase2) in KPC mouse pancreatic epithelial cells during development extends survival of KPC mice. KPC; Smpd3f/f mice display less PanIN and tumor burden compared to KPC; Smpd3wt/wt controls. In addition, nSMase2 loss in KPC PDA cells promoted a PDA subtype switch from aggressive basal-like to classical. RNA-sequencing of PDA cell lines generated from pancreatic tumors of end-stage KPC; Smpd3wt/wt, KPC; Smpd3f/wt, and KPC; Smpd3f/f mice demonstrated that nSMase2-generated ceramide is a key regulator of intracellular pathways regulating tumor microenvironment dynamics in PDA cells including fibrosis and integrins. We observed a decrease in extracellular matrix collagen abundance and fewer activated stellate cells and fibroblasts in KPC; Smpd3f/f compared to control KPC; Smpd3wt/wt mouse pancreata. Exosomes isolated from KPC; Smpd3wt/wt PDA cell lines significantly stimulate proliferation of primary murine stellate cells in vitro, while exosomes isolated from KPC; Smpd3f/f PDA cell lines do not. Abrogation of Smpd3 expression also affected immune cell infiltration, as demonstrated by a significant increase in iNOS+ F4/80+ double positive proinflammatory macrophages in KPC; Smpd3f/f pancreata when compared to KPC; Smpd3wt/wt pancreata. Lipidomics analysis of epithelial cell lines generated from end-stage pancreatic tumors of KPC; Smpd3f/f and KPC; Smpd3wt/wt mice demonstrated an alteration in hundreds of lipid species including ceramides, triacylglycerides, sphingomyelins, and phosphatidylcholines. Proteomics and small RNA-seq analysis of exosomes secreted from KPC; Smpd3wt/wt and KPC; Smpd3f/f PDA cell lines demonstrated significant alteration of >700 proteins and 12 miRNAs. Our patient data demonstrate that low nSMase2 expression in treatment naïve primary resected pancreatic tumors significantly correlates with fewer CD31+ endothelial cells. In parallel, loss of Smpd3 resulted in a reduction in CD31+ endothelial cells in pancreatic tumors of KPC; Smpd3f/f mice when compared to KPC; Smpd3wt/wt controls. Thus, nSMase2 is a critical mediator of angiogenesis during PDA progression, which is integral to chemotherapeutic response. Collectively, our data show that nSMase2-generated exosomes promote PDA tumorigenesis, specifically proliferation of stellate cells, which may in turn induce a fibrotic tumor microenvironment that affects vasculature development. Citation Format: Audrey M. Hendley, Atsushi Urano, Xianlu L. Peng, Sudipta Ashe, Tuan A. Phu, Martin Ng, Natanya R. Kerper, David I. Berrios, Jonghyun Lee, David Jin, Gun H. Jang, Oghenekevwe M. Gbenedio, Jeroen P. Roose, Jen J. Yeh, Steven Gallinger, Andrew V. Biankin, Vasilis Ntranos, David K. Chang, David W. Dawson, Grace E. Kim, Valerie M. Weaver, Robert L. Raffai, Matthias Hebrok. nSMase2-generated ceramide promotes PDA aggression through exosome reprogramming of the stroma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Pancreatic Cancer; 2023 Sep 27-30; Boston, Massachusetts. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(2 Suppl):Abstract nr A046.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».