Abstract A094: LIN28B/HMGA2 axis accelerates PDA by promoting oncogenic protein synthesis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is one of the most lethal human malignancies and is projected to be the second leading cause of cancer deaths in the United States by 2030. Molecular characterization studies have described two major transcriptional subsets, called 'classical’ and ‘basal’. Basal PDAs (~25% of PDAs) have the worst overall survival and are the only class to act as an independent poor prognostic factor. The imminent entry of KRAS inhibitors into the clinic to treat PDA is poised to change this, but genetic experiments have predicted that the basal subtype of pancreatic cancer will be intrinsically resistant to these inhibitors. Therefore, there is an urgent need to understand basal PDA development and identify its unique vulnerabilities. We have discovered that the expression of the oncofetal RNA-binding protein LIN28B and its downstream target, the chromatin protein and high-mobility group (HMG) AT-hook 2 (HMGA2), are highly expressed in the basal subtype of PDA. We find LIN28B dramatically accelerates KRAS-driven PDA and acts as a potent oncogene in genetically engineered mouse models (GEMMs) of PDA. We find that HMGA2, downstream of LIN28B, controls cell growth and orchestrates the pathogenesis of basal PDA by hijacking a precise node of mRNA translation machinery. This raises the intriguing possibility that the aberrant activation of HMGA2 increases mRNA translation and may be one mechanism by which PDA attains the highly aggressive basal phenotype. Mechanistically, we observed that loss of HMGA2 results in decreased phosphorylation of S6K and EIF4B. Interestingly, this was independent of changes in MTOR activity. Loss of function studies using siRNA or inhibitors against PP2A restored pS6K and pEIF4B levels, and mRNA translation when HMGA2 was lost. It is known that reduction in pEIF4B levels leads to a reduction in mRNA translation of difficult-to-transcribe transcripts, such as the MYC oncogene. Indeed, loss of HMGA2 leads to a dramatic reduction in MYC protein levels but no changes to transcription or protein stability. Thus, our work has unveiled a new axis in LIN28B/HMGA2 high basal PDA that controls mRNA translation independent of MTOR, is reliant on PP2A, and controls cell growth through MYC translation. This work has the potential to identify innovative therapeutic strategies to combat this deadly subtype of PDA. Citation Format: Stephanie Dobersch, Sarah Cavendar, Naomi Yamamoto, Liberales Debraj Boila, Cindy Wladyka, Martine Roudier, Faiyaz Notta, Robert Eisenman, Andrew Hsieh, Sita Kugel. LIN28B/HMGA2 axis accelerates PDA by promoting oncogenic protein synthesis [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Pancreatic Cancer; 2023 Sep 27-30; Boston, Massachusetts. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(2 Suppl):Abstract nr A094.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».