KLRG1 Cell Depletion as a Novel Therapeutic Strategy in Patients with Mature T-Cell Lymphoma Subtypes
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Develop a novel therapeutic strategy for patients with subtypes of mature T-cell and NK-cell neoplasms. EXPERIMENTAL DESIGN: Primary specimens, cell lines, patient-derived xenograft models, commercially available, and proprietary anti-KLRG1 antibodies were used for screening, target, and functional validation. RESULTS: Here we demonstrate that surface KLRG1 is highly expressed on tumor cells in subsets of patients with extranodal NK/T-cell lymphoma (ENKTCL), T-prolymphocytic leukemia (T-PLL), and gamma/delta T-cell lymphoma (G/D TCL). The majority of the CD8+/CD57+ or CD3-/CD56+ leukemic cells derived from patients with T- and NK-large granular lymphocytic leukemia (T-LGLL and NK-LGLL), respectively, expressed surface KLRG1. The humanized afucosylated anti-KLRG1 monoclonal antibody (mAb208) optimized for mouse in vivo use depleted KLRG1+ TCL cells by mechanisms of ADCC, ADCP, and CDC rather than apoptosis. mAb208 induced ADCC and ADCP of T-LGLL patient-derived CD8+/CD57+ cells ex vivo. mAb208 effected ADCC of subsets of healthy donor-derived KLRG1+ NK, CD4+, CD8+ Tem, and TemRA cells while sparing KLRG1- naïve and CD8+ Tcm cells. Treatment of cell line and TCL patient-derived xenografts with mAb208 or anti-CD47 mAb alone and in combination with the PI3K-δ/γ inhibitor duvelisib extended survival. The depletion of macrophages in vivo antagonized mAb208 efficacy. CONCLUSIONS: Our findings suggest the potential benefit of a broader treatment strategy combining therapeutic antibodies with PI3Ki for the treatment of patients with mature T-cell and NK-cell neoplasms. See related commentary by Varma and Diefenbach, p. 2300.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».