Notice bibliographique
Résumé
Early-onset movement disorders such as dystonia, chorea ataxia, Parkinsonism or spasticity and can be disabling, stigmatising, painful and in extreme cases life-threatening.Although cerebral palsy due to perinatal brain injuries is the commonest cause, genetic disorders are increasingly recognised as a major contributor.A high proportion of these conditions remain undiagnosed -and undiagnosable -as the causative gene has not yet been found.Furthermore, interpreting the results of genetic tests is impeded by our incomplete understanding of the full range of possible presentations, especially in ultra-rare genetic disorders.166 families with suspected genetic movement disorders were investigated using whole-genome sequencing (WGS).By combining detailed clinical phenotyping with either very broad gene panels or panel-free/gene-agnostic analysis, we aimed to identify variants in genes not previously associated with a disease phenotype, or for which the phenotype was inadequately reported.Where a likely new disease-gene relationship was identified, we investigated further through laboratory investigation including studies of splicing, gene expression and protein localisation and by case-finding in collaboration with other research groups.This project identified three novel genetic causes of movement disorders (VPS16, the cause of dystonia 30, VPS41, cause of autosomal recessive spinocerebellar ataxia 29 and DRD1, implicated in infantile dystonia-parkinsonism), and contributed to the identifying three more.Many other participants had presentations which expanded the known phenotypic spectrum of their disorder, including those with variants in SLC30A9, RHOBTB2, and JPH3.The analysis detected findings suspected to be relevant in 45.2% (75/166) of participants, including a probable diagnosis in 32.5% (54/166), despite a high level of pre-recruitment investigation in many.Overall, one participant with an identifiable previously undescribed genetic disorder was identified for every 19 analyses conducted.This high rate of significant findings confirms the value of WGS in populations with rare childhood movement disorders as a tool both for diagnosis and for gene discovery.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,003 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,003 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,811 | 0,603 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; l’étiquette directe de Gemma et le classifieur distillé Codex s’accordent sur ce qui est montré ici.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».