Engineering multivalent Fc display for FcγR blockade
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Autoimmune diseases, driven by Fcγ receptor (FcγR) activation through autoantibody immune complexes (IC), present a complex therapeutic challenge of achieving pharmacological blockade of FcγR without triggering receptor activation. The assembly of ICs into polydisperse, higher-order structures is required for FcγR activation. However, engineered multimeric, monodisperse Fc assemblies have been reported to prevent FcγR activation, suggesting that Fc spatial organization determines FcγR activation. In this study, we engineered a functional single-chain Fc domain protein (scFc) for unidirectional, multivalent presentation by virus-like particles (VLPs), used as a display platform. We found that the multivalent display of scFc on the VLPs elicited distinct cellular responses compared with monovalent scFc, highlighting the importance of the structural context of scFc on its function. scFc-VLPs had minimal impact on the nanoscale spatial organization of FcγR at the cell membrane and caused limited receptor activation and internalization. In contrast, the monovalent scFc acted as an FcγR agonist, inducing receptor clustering, activation, and internalization. Increasing scFc valency in scFc-VLPs was associated with increased binding to monocytes, reaching a plateau at high valencies. Notably, the ability of scFc-VLPs to block IC-mediated phagocytosis in vitro increased with scFc valency. In a murine model of passive immune thrombocytopenia (ITP), a high valency scFc-VLP variant with a desirable immunogenicity profile induced attenuation of thrombocytopenia. Here we show that multivalent presentation of an engineered scFc on a display platform can be tailored to promote suppression of IC-mediated phagocytosis while preventing FcγR activation. This work introduces a new paradigm that can contribute to the development of therapies for autoimmune diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».