OP17 IBD ulcers are characterized by bioactive interleukin-1 and transcriptomic hallmarks of stromal cell state reprogramming
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background The programs that perpetuate the inflammation and prevent epithelial repair in Inflammatory Bowel Disease (IBD) remain unclear. Interleukin (IL)-1 plays a role in the maintenance of mucosal homeostasis but also in IBD. Expansion of IL-1 expressing myeloid cells is a hallmark of IBD tissue, including severe and anti-TNF unresponsive disease, and IL-1 expression is highly localized to ulcer beds. However, little is known about the presence of bioactive IL-1 proteins in the cell-free mucosal environment of IBD, nor whether IL-1-driven programs affect epithelial regeneration in IBD ulcers. Methods We established a highly sensitive assay (~500-fold greater than ELISA) to assess bioactive extracellular IL-1 from previously cryopreserved IBD biopsies. We assessed a cohort of Crohn’s Disease (CD, n=23), Ulcerative Colitis (UC, n=18) and non-IBD (n=17) patients, with biopsies from paired inflamed/uninflamed regions (primarily colon but also ileal). We assessed IL-1 bioactivity, including IL-1α vs IL-1β contributions, and performed RNA-seq of samples’ matched cellular compartments. An ulcer-associated gene signature was interrogated in a single-cell (sc)RNA-seq cohort (n=42) of very early onset (VEO)IBD including monogenic disorders, as well as publicly available IBD bulk RNA-seq datasets and scRNA-seq of mouse models of colitis. Results IL-1α and IL-1β bioactivity corresponded with disease and ulcer severity in CD and UC. The most extreme signals were seen in select CD patients with deep ulceration. IL-1α was the predominant contributor to total IL-1 bioactivity in most patients although several with ulcers displayed IL-1β predominance. IL-1 bioactivity correlated with IL-1 transcripts in matched RNA-seq, and weighted gene co-expression network analysis revealed a compelling ulcer-specific module. This module contained transcription factors and genes related to cell state, validated in publicly available datasets (e.g. RISK cohort of ileal CD and scRNA-seq of murine DSS colitis), that when interrogated in a scRNA-seq dataset of VEOIBD (including patients with IL-10RA mutations characterized by deep ulcers), suggests an orchestrated IL-1-driven myeloid/stromal response to epithelial ulceration involving cell state reprogramming and loss of key myofibroblast populations. Conclusion Mucosal ulceration in IBD is associated with bioactive IL-1α and IL-1β proteins, and transcriptomic evaluation of the same correlates with bioactive signal. An ulcer-associated gene module, validated in other datasets, sheds light on IL-1 biology in intestinal epithelial repair. Results strongly suggest the IL-1 signaling pathway being an attractive and precision-based therapeutic target in subsets of IBD patients.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».