Calcium-Dependent Hyperexcitability in Human Stem Cell–Derived Rett Syndrome Neuronal Networks
Notice bibliographique
Résumé
Mutations in MECP2 predominantly cause Rett syndrome (RTT) and can be modelled in vitro using human stem cell-derived neurons. RTT patients have signs of cortical hyperexcitability, such as seizures. Human stem cell-derived MECP2 null excitatory neurons have smaller soma size and reduced synaptic connectivity but are also hyperexcitable due to higher input resistance. Paradoxically, networks of MECP2 null neurons show a decrease in the frequency of network bursts consistent with a hypoconnectivity phenotype. Here, we examine this issue. We reanalyzed multielectrode array data from 3 isogenic MECP2 cell line pairs recorded over six weeks (n=144). We employed a custom burst detection algorithm to analyze network events and isolated a phenomenon we termed reverberating super bursts (RSBs). To probe potential mechanisms of RSBs, we conducted pharmacological manipulations using bicuculline, EGTA-AM, and DMSO on one cell line (n=34). RSBs, often misidentified as single long-duration bursts, consisted of a large amplitude initial burst followed by several high-frequency, low-amplitude mini-bursts. Our analysis revealed that MECP2 null networks exhibited increased frequency of RSBs, which produced increased bursts compared to isogenic controls. Bicuculline or DMSO treatment did not affect RSBs. EGTA-AM selectively eliminated RSBs and rescued network burst dynamics. During early development, MECP2 null neurons are hyperexcitable and produce hyperexcitable networks. This may predispose them to the emergence of hyper-synchronic states that potentially translate into seizures. Network hyperexcitability depends on asynchronous neurotransmitter release likely driven by pre-synaptic Ca2+ and can be rescued by EGTA-AM to restore typical network dynamics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».