Heterozygous loss-of-function SMC3 variants are associated with variable growth and developmental features
Notice bibliographique
Résumé
Heterozygous missense variants and in-frame indels in SMC3 are a cause of Cornelia de Lange syndrome (CdLS), marked by intellectual disability, growth deficiency, and dysmorphism, via an apparent dominant-negative mechanism. However, the spectrum of manifestations associated with SMC3 loss-of-function variants has not been reported, leading to hypotheses of alternative phenotypes or even developmental lethality. We used matchmaking servers, patient registries, and other resources to identify individuals with heterozygous, predicted loss-of-function (pLoF) variants in SMC3, and analyzed population databases to characterize mutational intolerance in this gene. Here, we show that SMC3 behaves as an archetypal haploinsufficient gene: it is highly constrained against pLoF variants, strongly depleted for missense variants, and pLoF variants are associated with a range of developmental phenotypes. Among 14 individuals with SMC3 pLoF variants, phenotypes were variable but coalesced on low growth parameters, developmental delay/intellectual disability, and dysmorphism, reminiscent of atypical CdLS. Comparisons to individuals with SMC3 missense/in-frame indel variants demonstrated an overall milder presentation in pLoF carriers. Furthermore, several individuals harboring pLoF variants in SMC3 were nonpenetrant for growth, developmental, and/or dysmorphic features, and some had alternative symptomatologies with rational biological links to SMC3. Analyses of tumor and model system transcriptomic data and epigenetic data in a subset of cases suggest that SMC3 pLoF variants reduce SMC3 expression but do not strongly support clustering with functional genomic signatures of typical CdLS. Our finding of substantial population-scale LoF intolerance in concert with variable growth and developmental features in subjects with SMC3 pLoF variants expands the scope of cohesinopathies, informs on their allelic architecture, and suggests the existence of additional clearly LoF-constrained genes whose disease links will be confirmed only by multilayered genomic data paired with careful phenotyping.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».