Late-stage reshaping of phage-displayed libraries to macrocyclic and bicyclic landscapes using multipurpose linchpin
Notice bibliographique
Résumé
Genetically-encoded libraries (GEL) are increasingly used for discovery of ligands for ‘undruggable’ targets that cannot be addressed with small molecules. Foundational GEL platforms like phage-, yeast-, ribosome- and mRNA-display enabled display of libraries composed of 20 natural amino acids (20AA). Today, numerous strategies expand GEL beyond 20AA space by incorporating unnatural amino acids (UAA) and chemical post-translational modification (cPTM) to build linear, cyclic, and bicyclic peptides. The standard operating procedure for UAA and cPTM libraries starts from a "naïve" chemically-upgraded library with 108-1012 compounds, uses target of interest and rounds of selection to narrow down to a set of receptor binding hits. However, such approach uses zero knowledge of natural peptide-receptor interactions which already exists in libraries with 20AA space. There is currently no consensus whether ‘zero knowledge’ naïve libraries or libraries with pre-existing knowledge can offer a more effective path to discovery of molecular interactions. In this manuscript, we evaluated the feasibility of discovery of macrocyclic and bicyclic peptide from "non-zero knowledge" libraries. We approach this problem by late-stage chemical reshaping of phage-displayed landscape of 20AA binders to NS3aH1 protease. The re-shaping is performed under a novel multifunctional C2-symmetric linchpin, 3,5-bis(bromomethyl)benzaldehyde (termed KYL), that combines two electrophiles that react with thiols and aldehyde group that reacts with N-terminal amine. KYL diversified phage-displayed peptides into bicyclic architectures and delineates 2 distinct sequence populations: (i) peptides that retained binding upon bicyclization (ii) peptides that lost binding once chemically modified. Our report provides a case study for discovering advanced, chemically-upgraded macrocycles and bicycles from libraries with pre-existing knowledge. The results imply that thousands of selection campaigns completed in 20AA space, in principle, can serve for late-stage reshaping and as a starting point for discovery of advanced peptide-derived ligands.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».