A multi-institutional phase I study of acetazolamide with temozolomide in adults with newly diagnosed <i>MGMT</i>-methylated malignant glioma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background A significant unmet need exists for the treatment of glioblastoma, IDH-wildtype (GBM). Preclinical work shows that acetazolamide sensitizes GBM to temozolomide (TMZ) by overcoming TMZ resistance due to BCL-3-dependent upregulation of carbonic anhydrase. Acetazolamide is Food and Drug Administration-approved for the treatment of altitude sickness. Drug repurposing enables the application of drugs to diseases beyond initial indications. This multi-institutional, open-label, phase I trial examined a combination of acetazolamide and TMZ in patients with MGMT promoter-methylated high-grade glioma. Methods A total of 24 patients (GBM, IDH-wildtype = 22; Grade 4 astrocytoma, IDH-mutant = 1; Grade 3 astrocytoma, IDH-mutant = 1) were accrued over 17 months. All patients received oral acetazolamide (250 mg BID for 7 days increased to 500 mg BID for Days 8–21 of each 28-day cycle) during the adjuvant phase of TMZ for up to 6 cycles. Results No patient had a dose-limiting toxicity. Adverse events were consistent with known sequelae of acetazolamide and TMZ. In the 23 WHO Grade 4 patients, the median overall survival (OS) was 30.1 months and the median progression-free survival was 16.0 months. The 2-year OS was 60.9%. In total 37% of the study population had high BCL-3 staining and trended toward shorter OS (17.2 months vs N.R., P = .06). Conclusions The addition of acetazolamide is safe and tolerable in GBM patients receiving standard TMZ. Survival results compare favorably to historical data from randomized trials in patients with MGMT promoter-methylated GBM and support examination of acetazolamide in a randomized trial. BCL-3 expression is a potential biomarker for prognosis in GBM or for patients more likely to benefit from TMZ.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».