Transfusion Independence after Exagamglogene Autotemcel in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia
Notice bibliographique
Résumé
Exagamglogene autotemcel (exa-cel) is a cell therapy designed to reactivate fetal hemoglobin (HbF) via non-viral, ex vivo CRISPR/Cas9 gene-editing at the erythroid enhancer region of BCL11A in autologous CD34+ hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs). We report results from the first 44 patients (pts) dosed with exa-cel in the CLIMB THAL-111 trial. Pts age 12-35y with TDT and history of ≥100 mL/kg/y or ≥10 units/y RBC transfusions in previous 2y were eligible. Primary endpoint is proportion of pts achieving a maintained weighted average Hb ≥9g/dL without RBC transfusion for ≥12 months (mo) after exa-cel infusion, starting 60d after last RBC transfusion. Data reported as mean (min–max) unless noted. At data cut (Feb 2022), 44 pts (age 21.3 [12-35] y) were infused with exa-cel (follow-up 12.3 [1.2-37.2] mo); 15 (34.1%) between age 12 and <18 y and 26 (59.1%) had β0/β0 or β0/β0-like genotype. Pts received 36.0 (15.0–71.0) units RBCs/y in 2-y prior to screening. After infusion, all pts engrafted neutrophils and platelets (median 29.0 and 43.5 d, respectively). 42 of 44 pts stopped RBC transfusions. Median time since last transfusion was 9.0 (0.8–36.2) mo; 16 pts had ≥12 mos since last transfusion. Two pts had not stopped transfusions but had 75% and 89% reductions in transfusion volume. Increases in HbF and Hb levels (>9g/dL) were achieved by Mo 3; mean total Hb increased to >11g/dL and was maintained thereafter. Proportion of edited BCL11A alleles in bone marrow CD34+ HSPCs and peripheral blood mononuclear cells (74.3% and 63.4% respectively at Mo 6) remained stable in pts with ≥1y of follow-up, indicating successful editing of long-term HSCs. Two pts had serious AEs considered related to exa-cel: one pt had SAEs of headache, hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), acute respiratory distress syndrome and idiopathic pneumonia syndrome (latter also considered related to busulfan) all in the context of HLH, and another pt had SAEs of delayed engraftment and thrombocytopenia (both also considered related to busulfan). All SAEs resolved. There were no discontinuations or malignancies. Exa-cel infusion led to elimination of transfusions in almost all patients with TDT, with associated clinically meaningful increases in HbF and total Hb that were sustained. Safety profile was generally consistent with busulfan myeloablation and autologous transplant. Exa-cel has the potential to be the first CRISPR/Cas9-based therapy to provide a one-time functional cure for TDT.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».