Graph Neural Networks for Identifying Protein-Reactive Compounds
Notice bibliographique
Résumé
The identification of protein-reactive electrophilic compounds is critical to the design of new covalent modifier drugs, screening for toxic compounds, and the exclusion of reactive compounds from high throughput screening. In this work, we employ traditional and graph machine learning (ML) algorithms to classify molecules being reactive towards proteins or nonreactive. For training data, we built a new dataset, ProteinReactiveDB, composed primarily of covalent and noncovalent inhibitors from the DrugBank, BindingDB, and CovalentInDB databases. To assess the transferability of the trained models, we created a custom set of covalent and noncovalent inhibitors, which was constructed from the recent literature. Baseline models were developed using Morgan fingerprints as training inputs, but they performed poorly when applied to compounds outside the training set. We then trained various Graph Neural Networks (GNNs), with the best GNN model achieving an Area Under the Receiver Operator Characteristic (AUROC) curve of 0.80, precision of 0.89, and recall of 0.72. We also explore the interpretability of these GNNs using Gradient Activation Mapping (GradCAM), which shows regions of the molecules GNNs deem most relevant when making a prediction. These maps indicated that our trained models can identify electrophilic functional groups in a molecule and classify molecules as protein-reactive based on their presence. We demonstrate the use of these models by comparing their performance against common chemical filters, identifying covalent modifiers in the ChEMBL database and generating a putative covalent inhibitor based on an established noncovalent inhibitor.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».