Biallelic loss-of-function variants of SLC12A9 cause lysosome dysfunction and a syndromic neurodevelopmental disorder
Notice bibliographique
Résumé
Purpose: Pathogenic variants of FIG4 generate enlarged lysosomes and neurological and developmental disorders.To identify additional genes regulating lysosomal volume, we carried out a genome-wide activation screen to detect suppression of enlarged lysosomes in FIG4 -/-cells.Methods: The CRISPR-a gene activation screen utilized sgRNAs from the promoters of proteincoding genes.Fluorescence-activated cell sorting separated cells with correction of the enlarged lysosomes from uncorrected cells.Patient variants of SLC12A9 were identified by exome or genome sequencing and studied by segregation analysis and clinical characterization.Results: Overexpression of SLC12A9, a solute co-transporter, corrected lysosomal swelling in FIG4 -/-cells.SLC12A9 (NP_064631.2) colocalized with LAMP2 at the lysosome membrane.Biallelic variants of SLC12A9 were identified in 3 unrelated probands with neurodevelopmental disorders.Common features included intellectual disability, skeletal and brain structural abnormalities, congenital heart defects, and hypopigmented hair.Patient 1 was homozygous for nonsense variant p.(Arg615*), patient 2 was compound heterozygous for p.(Ser109Lysfs*20) and a large deletion, and proband 3 was compound heterozygous for p.(Glu290Glyfs*36) and p.(Asn552Lys).Fibroblasts from proband 1 contained enlarged lysosomes that were corrected by wild-type SLC12A9 cDNA.Patient variant p.(Asn552Lys) failed to correct the lysosomal defect.Conclusion: Impaired function of SLC12A9 results in enlarged lysosomes and a recessive disorder with a recognizable neurodevelopmental phenotype.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».