The Human Mutation K237_V238del in a Putative Lipid Binding Motif within the V-ATPase a2 Isoform Suggests a Molecular Mechanism Underlying Cutis Laxa
Notice bibliographique
Résumé
K(R)IK(R), conserved in all four isoforms, and hypothesize that a/PIP interactions regulate V-ATPase recruitment/retention to different organelles. Among the four isoforms, a2 is enriched on Golgi with a2 mutations in the PIP motif resulting in cutis laxa. We hypothesize that the hydrophilic N-terminal (NT) domain of a2 contains a lipid-binding domain, and mutations in this domain prevent interaction with Golgi-enriched PIPs, resulting in cutis laxa. We recreated the cutis laxa-causing mutation K237_V238del, and a double mutation in the PIP-binding motif, K237A/V238A. Circular dichroism confirmed that there were no protein structure alterations. Pull-down assays with PIP-enriched liposomes revealed that wildtype a2NT preferentially binds phosphatidylinositol 4-phosphate (PI(4)P), while mutants decreased binding to PI(4)P. In HEK293 cells, wildtype a2NT was localized to Golgi and co-purified with microsomal membranes. Mutants reduced Golgi localization and membrane association. Rapamycin depletion of PI(4)P diminished a2NT-Golgi localization. We conclude that a2NT is sufficient for Golgi retention, suggesting the lipid-binding motif is involved in V-ATPase targeting and/or retention. Mutational analyses suggest a molecular mechanism underlying how a2 mutations result in cutis laxa.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».