The RNA demethylases ALKBH5 and FTO regulate translation of the ATF4 mRNA in sorafenib-treated hepatocarcinoma cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Translation is one of the main gene expression steps targeted by cellular stress, commonly refereed as translational stress, which includes treatment with anticancer drugs. While translational stress blocks translation initiation of bulk mRNAs, it allows translation of a specific set of mRNAs known as short upstream open reading frames (uORFs)-mRNAs. Among these, ATF4 mRNA encodes a transcription factor that reprograms gene expression during various cellular stress towards functions required for cell response to stress. Stress-induced ATF4 mRNA translation occurs via a specialised mode that relies on the presence of uORFs upstream to the main ATF4 ORF. However, mechanisms regulating ATF4 mRNA translation, particularly towards chemoresistance, remained limited. Here, we report a role of both ALKBH5 and FTO, the two RNA demethylating enzymes in promoting translation of ATF4 mRNA in liver cancer Hep3B cells treated with sorafenib, a stress inducer used in chemotherapy. Depletion experiments confirmed that both enzymes are required for inducing ATF4 mRNA translation, while polyribosome assays coupled to RT-qPCR indicated that this induction of ATF4 mRNA translation occurs at its initiation step. Using in vitro methylation assays, we found that ALKBH5 is required for the inhibition of the methylation of a reporter ATF4 mRNA at a conserved adenosine (A235) site located at its uORF2, suggesting that ALKBH5-mediated translation of ATF4 mRNA involves demethylation of its A235. Preventing methylation of A235 by introducing an A/G mutation into the ATF4 mRNA reporter renders that reporter insensitive to ALKBH5 depletion, supporting the role of ALKBH5 demethylation activity in translation. Finally, targeting either ALKBH5 or FTO sensitizes Hep3B to sorafenib-induced cell death, contributing to their resistance. We concluded that ALKBH5 and FTO are novel factors that promote resistance to sorafenib treatment, in part by mediating translation of ATF4 mRNA.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».