Design and Evaluation of ZD06519, a Novel Camptothecin Payload for Antibody Drug Conjugates
Notice bibliographique
Résumé
In recent years, the field of antibody drug conjugates (ADC) has seen a resurgence, largely driven by the clinical benefit observed in patients treated with ADCs incorporating camptothecin-based topoisomerase I inhibitor payloads. Herein, we present the development of a novel camptothecin ZD06519 (FD1), which has been specifically designed for its application as an ADC payload. A panel of camptothecin analogs with different substituents at the C-7 and C-10 positions of the camptothecin core was prepared and tested in vitro. Selected compounds spanning a range of potency and hydrophilicity were elaborated into drug-linkers, conjugated to trastuzumab, and evaluated in vitro and in vivo. ZD06519 was selected on the basis of its favorable properties as a free molecule and as an antibody conjugate, which include moderate free payload potency (∼1 nmol/L), low hydrophobicity, strong bystander activity, robust plasma stability, and high-monomeric ADC content. When conjugated to different antibodies using a clinically validated MC-GGFG-based linker, ZD06519 demonstrated impressive efficacy in multiple cell line-derived xenograft models and noteworthy tolerability in healthy mice, rats, and non-human primates.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».