Impact of loss-of-function in angiopoietin-like 4 on the human phenome
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Carriers of the E40K loss-of-function variant in Angiopoietin-like 4 ( ANGPTL4 ), have lower plasma triglyceride levels as well as lower rates of coronary artery disease (CAD) and type 2 diabetes (T2D). These genetic data suggest ANGPTL4 inhibition as a potential therapeutic target for cardiometabolic diseases. However, it is unknown whether the association between E40K and human diseases is due to linkage disequilibrium confounding. The broader impact of genetic ANGPTL4 inhibition is also unknown, raising uncertainties about the safety and validity of this target. Methods To assess the impact of ANGPLT4 inhibition, we evaluated the impact of E40K and other loss-of-function variants in ANGPTL4 on a wide range of health markers and diseases.. The E40K impact was assessed in 29 publicly available genome-wide association meta-analyses of European ancestry on cardiometabolic traits and diseases as well as 1589 diseases assessed in electronic health record within FinnGen (n=309,154). To ensure that these relationships were truly causal, and not driven by other correlated variants, we used the Bayesian fine mapping algorithm CoPheScan. Results The CoPheScan posterior probability of E40K being the causal variant for triglyceride was 99.99%, validating the E40K to proxy lifelong lower activity of ANGPTL4. The E40K mutation was associated with lower risk of CAD (odds ratio [OR]=0.84, 95% CI=0.81 to 0.87, p=3.6e-21) and T2D (OR=0.91, 95% CI=0.87 to 0.95, p=2.8e-05) in GWAS meta-analyses, with results replicated in FinnGen. These significant results were also replicated using other rarer loss-of-function variants identified through whole exome sequencing in 488,278 participants of various ancestry in the UK Biobank. Using a Mendelian randomization study design, the E40K variant effect on cardiometabolic diseases was concordant with lipoprotein lipase enhancement (r=0.85), but not hepatic lipaseenhancement (r=-0.10), suggesting that ANGPTL4 effects on cardiometabolic diseases are potentially mainly mediated through lipoprotein lipase. The E40K variant did not significantly increase the risk of any of the 1589 diseases tested in FinnGen. Conclusion ANGPTL4 inhibition may represent a potentially safe and effective target for cardiometabolic diseases prevention or treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,011 | 0,017 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,004 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».