HSP60 chaperone deficiency disrupts the mitochondrial matrix proteome and dysregulates cholesterol synthesis
Notice bibliographique
Résumé
Summary Mitochondrial proteostasis is critical for cellular function and survival. HSP60 is a molecular chaperone that interacts with more than 260 mitochondrial matrix proteins to assist in their folding and few genetic variants of HSP60 are compatible with life. The few reported human patients with HSP60 variants show phenotypes of neurodevelopmental delay associated with brain hypomyelination. It is currently unknown how deficiency of the HSP60 links to hypomyelination. Here, we studied the onset and progression of HSP60 deficiency in: (1) a HSP60 mutation-inducible cell system, (2) skin fibroblasts from patients with disease-associated HSP60 variants, and (3) zebrafish HSP60 knockout larvae. Collectively, we show how HSP60 deficiency leads to pervasive dysfunctions: (1) downregulated mitochondrial matrix proteome, (2) transcriptional activation of cytosolic stress responses, (3) and lipid accumulation with dysregulated cholesterol biosynthesis. In zebrafish larvae HSP60 deficiency induced early developmental abnormalities. Our comprehensive data identifies HSP60 as a master regulator of mitochondrial proteostasis and suggests a pivotal effect of HSP60 dysfunction on myelination through dysregulation of cholesterol biosynthesis. Highlights HSP60 deficiency disrupts mitochondrial matrix proteins activating stress responses Disrupted matrix proteome impairs catabolism causing acetyl-CoA shortage HSP60 deficiency dysregulates cytosolic cholesterol synthesis Hsp60 deficiency causes developmental abnormalities in zebrafish larvae Dysregulated cholesterol synthesis links HSP60 deficiency to hypomyelination Graphical abstract
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».