A missense variant effect map for the human tumour suppressor protein CHK2
Notice bibliographique
Résumé
The tumour suppressor CHEK2 encodes the serine/threonine protein kinase CHK2 which, upon DNA damage, is important for pausing the cell cycle, initiating DNA repair and inducing apoptosis. CHK2 phosphorylation of the tumour suppressor BRCA1 is also important for mitotic spindle assembly and chromosomal stability. Consistent with its cell cycle checkpoint role, both germline and somatic variants in CHEK2 have been linked to breast and multiple other cancer types. Over 90% of clinical germline CHEK2 missense variants are classified as variants of uncertain significance, complicating diagnosis of CHK2-dependent cancer. We therefore sought to test the functional impact of all possible missense variants in CHK2. Using a scalable multiplexed assay based on the ability of human CHK2 to complement DNA sensitivity of a S. cerevisiae lacking its ortholog RAD53 , we generated a systematic ‘missense variant effect map’ for CHEK2 missense variation. Map scores reflect known biochemical features of CHK2 and exhibit good performance in separating pathogenic from benign clinical missense variants. Thus, the missense variant effect map for CHK2 offers value in understanding both known and yet-to-be-observed CHK2 variants.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».