Biomarker and pharmacodynamic activity of the transforming growth factor‐beta (<scp>TGFβ)</scp> inhibitor <scp>SAR439459</scp> as monotherapy and in combination with cemiplimab in a phase I clinical study in patients with advanced solid tumors
Notice bibliographique
Résumé
SAR439459, a 'second-generation' human anti-transforming growth factor-beta (TGFβ) monoclonal antibody, inhibits all TGFβ isoforms and improves the antitumor activity of anti-programmed cell death protein-1 therapeutics. This study reports the pharmacodynamics (PD) and biomarker results from phase I/Ib first-in-human study of SAR439459 ± cemiplimab in patients with advanced solid tumors (NCT03192345). In dose-escalation phase (Part 1), SAR439459 was administered intravenously at increasing doses either every 2 weeks (Q2W) or every 3 weeks (Q3W) with cemiplimab IV at 3 mg/kg Q2W or 350 mg Q3W, respectively, in patients with advanced solid tumors. In dose-expansion phase (Part 2), patients with melanoma received SAR439459 IV Q3W at preliminary recommended phase II dose (pRP2D) of 22.5/7.5 mg/kg or at 22.5 mg/kg with cemiplimab 350 mg IV Q3W. Tumor biopsy and peripheral blood samples were collected for exploratory biomarker analyses to assess target engagement and PD, and results were correlated with patients' clinical parameters. SAR439459 ± cemiplimab showed decreased plasma and tissue TGFβ, downregulation of TGFβ-pathway activation signature, modulation of peripheral natural killer (NK) and T cell expansion, proliferation, and increased secretion of CXCL10. Conversion of tumor tissue samples from 'immune-excluded' to 'immune-infiltrated' phenotype in a representative patient with melanoma SAR439459 22.5 mg/kg with cemiplimab was observed. In paired tumor and plasma, active and total TGFβ1 was more consistently elevated followed by TGFβ2, whereas TGFβ3 was only measurable (lower limit of quantitation ≥2.68 pg/mg) in tumors. SAR439459 ± cemiplimab showed expected peripheral PD effects and TGFβ alteration. However, further studies are needed to identify biomarkers of response.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».