SEPN1-related myopathy depends on the oxidoreductase ERO1A and is druggable with the chemical chaperone TUDCA
Notice bibliographique
Résumé
Selenoprotein N (SEPN1) is a protein of the endoplasmic reticulum (ER) whose inherited defects originate SEPN1-related myopathy (SEPN1-RM). Here, we identify an interaction between SEPN1 and the ER-stress-induced oxidoreductase ERO1A. SEPN1 and ERO1A, both enriched in mitochondria-associated membranes (MAMs), are involved in the redox regulation of proteins. ERO1A depletion in SEPN1 knockout cells restores ER redox, re-equilibrates short-range MAMs, and rescues mitochondrial bioenergetics. ERO1A knockout in a mouse background of SEPN1 loss blunts ER stress and improves multiple MAM functions, including Ca 2+ levels and bioenergetics, thus reversing diaphragmatic weakness. The treatment of SEPN1 knockout mice with the ER stress inhibitor tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) mirrors the results of ERO1A loss. Importantly, muscle biopsies from patients with SEPN1-RM exhibit ERO1A overexpression, and TUDCA-treated SEPN1-RM patient-derived primary myoblasts show improvement in bioenergetics. These findings point to ERO1A as a biomarker and a viable target for intervention and to TUDCA as a pharmacological treatment for SEPN1-RM.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».