iPSC-cardiomyocytes in the preclinical prediction of candidate pharmaceutical toxicity
Notice bibliographique
Résumé
Many challenges remain in the preclinical evaluation, adjudication, and prioritization of novel compounds in therapeutic discovery pipelines. These obstacles are evident by the large number of candidate or lead compounds failing to reach clinical trials, significantly due to a lack of efficacy in the disease paradigm of interest and/or the presence of innate chemical toxicity. The consequential compound attrition in discovery pipelines results in added monetary and time costs, potential danger to patients, and a slowed discovery of true therapeutics. The low rate of successful translation calls for improved models that can recapitulate in vivo function in preclinical testing to ensure the removal of toxic compounds earlier in the discovery process, in particular for the assessment of cardiotoxicity, the leading cause of post-market drug withdrawal. With recent advances in the development of human Inducible pluripotent stem cell derived cardiomyocytes (iPSC-CMs), novel compounds can be assessed with better disease relevance while more accurately assessing human safety. In this review, we discuss the utility of iPSC-CMs in preclinical testing by taking advantage of the inherent ability to mimic CMs in vivo . We explore the similarities and differences in electrophysiology, calcium handling, cellular signaling, contractile machinery, and metabolism between iPSC-CMs and adult CMs as these complex coordinated functions directly relate to toxicity evaluation. We will highlight considerations when using iPSC-CMs, such as maturation protocols, to ensure a more representative phenotype of the adult human CM, and how different populations of CMs can affect results in compound testing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».