21P Polymerase theta inhibition in homologous recombination-deficient prostate cancer
Notice bibliographique
Résumé
PARP inhibitors olaparib, niraparib, rucaparib are approved for treatment of mCRPC harboring Homologous Recombination Deficiency (HRD). However, not all patients who receive these therapies respond and many ultimately develop resistance. This study aims to identify new PARP alternative targetable pathways to improve outcomes of HRD Prostate Cancer (PCa) patients. PCa samples from TCGA were divided in 2 groups on the basis of HR genomic status (HRD and non-HRD) and further divided in POLQ high and POLQ low according to POLQ median gene expression. Human PCa cell lines (LNCaP, C42) were transfected with si-scr or si-POLQ. Cell viability was evaluated by colony formation assay. POLQ expression was evaluated by RT-PCR. Immune signatures were used to assess immune activation. Kaplan-Meier and logrank test were used to analyze Progression Free Survival (PFS). ANOVA and t-test were used for groups comparisons. GSEA of the TCGA dataset showed high activation of of translesion (TLS) DNA pathways in HRD PCa (p<0.05; FDR <0.25). Polymerase theta (Polθ encoded by POLQ gene) was the only TLS polymerase to have higher expression in HRD vs HRR samples (p=2.508e-4). POLQ expression was associated with higher TMB especially in the HRD subgroup (p<0.0001). PFS of was significantly shorter in the POLQ high patients compared to POLQ low patients, regardless the HRD status (p=1.037e-5). Si-POLQ significantly decreased LNCaP cells spheroid growth (p<0.0001). POLQ silencing also leaded to higher sensitivity to olaparib in both LNCaP and C42 cells (IC50: 6.38 vs 3.4 uM for LNCaP and 13.5 vs 7.7 uM in C42; p<0.05). Moreover, POLQ mRNA levels significantly increased in the olaparib resistant LNCaP and C42 cells (p<0.0001). POLQ-silencing was able to overcome olaparib resistance in LNCaP (IC50: 47.3 uM vs 26.46 uM; p<0.05). Immune activation signature was not significantly different in the HRD vs non-HRD PCa samples. However, POLQ was highly expressed in the HRD and immune hot PCa samples (p=4.637e-4). The HRD PCa samples with high POLQ expression demonstrated the highest immune scores (p<0.0001). Polθ is over expressed in HRD PCa and is associated with olaparib resistance and immune activation representing a potential therapeutic target for HRD PCa patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».