SUMO Promotes DNA Repair Protein Collaboration to Support Alterative Telomere Lengthening in the Absence of PML
Notice bibliographique
Résumé
Alternative lengthening of telomeres (ALT) pathway maintains telomeres in a significant fraction of cancers associated with poor clinical outcomes. A better understanding of ALT mechanisms can provide a basis for developing new treatment strategies for ALT cancers. SUMO modification of telomere proteins plays a critical role in the formation of ALT telomere-associated PML bodies (APBs), where telomeres are clustered and DNA repair proteins are enriched to promote homology-directed telomere DNA synthesis in ALT. However, whether and how SUMO contributes to ALT beyond APB formation remains elusive. Here, we report that SUMO promotes collaboration among DNA repair proteins to achieve APB-independent telomere maintenance. By using ALT cancer cells with PML protein knocked out and thus devoid of APBs, we show that sumoylation is required for manifesting ALT features, including telomere clustering and telomeric DNA synthesis, independent of PML and APBs. Further, small molecule-induced telomere targeting of SUMO produces signatures of phase separation and ALT features in PML null cells in a manner depending on both sumoylation and SUMO interaction with SUMO interaction motifs (SIMs). Mechanistically, SUMO-induced effects are linked to the enrichment of DNA repair proteins, including Rad52, Rad51AP1, and BLM, to the SUMO-containing telomere foci. Finally, we find that Rad52 can undergo phase separation, enrich SUMO on telomeres, and promote telomere DNA synthesis in collaboration with the BLM helicase in a SUMO-dependent manner. Collectively, our findings suggest that, in addition to forming APBs, SUMO also promotes collaboration among DNA repair proteins to support telomere maintenance in ALT cells. Given the promising effects of sumoylation inhibitors in cancer treatment, our findings suggest their potential use in perturbing telomere maintenance in ALT cancer cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».