PI3K-dependant reprogramming of hexokinase isoforms controls glucose metabolism and functional responses of B lymphocytes
Notice bibliographique
Résumé
Abstract B lymphocyte metabolic reprogramming is essential for B cell differentiation and mounting a healthy immune response. The PI3K signaling pathway regulates B cell metabolism, but the mechanisms involved are not well understood. Here we report that signaling via PI3K8 can impact B cell glucose metabolism and immune functions via selective upregulation of hexokinase 2 (HK2). Three HK enzymes can catalyze the critical first step for glucose utilization and may selectively direct glucose into specific catabolic and anabolic pathways. While HK1 is constitutively expressed in B cells, HK2 is strikingly upregulated during B cell activation in a PI3K8-dependent manner. HK2 shows a unique distribution between mitochondrial and cytoplasmic pools that is also regulated by PI3K. Genetic deletion of HK2 significantly impairs extracellular acidification rate and glycolytic ATP production despite strong expression of HK1. B cell-specific deletion of HK2 in mice caused mild perturbations in B cell development but did not prevent generation of mature B cell subsets. HK2-deficient B cells show altered functional responses in vitro and evidence of metabolic adaptation to become less dependent on glucose and more dependent on glutamine. HK2-deficient B cells exhibit impaired glycolysis, altered metabolite profiles and altered flux of labeled glucose carbons into the pentose phosphate pathway. Upon immunization, HK2-deficient mice exhibit impaired generation of germinal centre B cells, plasmablasts and antibody responses. We further found that HK2 expression in primary human chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells was associated with recent proliferation and could be reduced by PI3K inhibition. Our study identifies hexokinase 2 upregulation as a functionally important component of B cell metabolic reprogramming dependent on the PI3K pathway.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».