Liebenberg syndrome severity arises from variations in <i>Pitx1</i> locus topology and ectopically transcribing cells
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Enhancer hijacking, a common cause of gene misregulation linked to disease, occurs when non-matching enhancers and promoters interact ectopically. This interaction is made possible by genetic changes that alter the arrangement or insulation of gene regulatory landscapes. While the concept of enhancer hijacking is well understood, the specific reasons behind the variation in phenotypic severity or the point at which those phenotypes become evident remain unexplored. In this work, we expand on the ectopic activation of the hindlimb-specific transcription factor Pitx1 by one of its own enhancers, Pen , in forelimb tissues that causes the Liebenberg syndrome. We combine a previously developed in-embryo cell-tracing approach to a series of inversions and relocations to show that reduction in Pitx1 - Pen relative genomic positioning leads to increased proportions of Pitx1 forelimb-expressing cells and more severe phenotypical outcomes. We demonstrate that the Pitx1 locus assumes an active topology when enhancer-promoter contacts are required for transcription and that its promoter generates consistent transcription levels across different alleles. Finally, we show that changes in 3D chromatin structure and enhancer-promoter contacts are not the result of Pitx1 transcriptional activity. In summary, our work shows that variation in enhancer-promoter interactions can lead to pathogenic locus activation in variable proportions of cells which, in turn, define phenotypic severity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».