[ <sup>225</sup> Ac]Ac/[ <sup>89</sup> Zr]Zr-labeled N4MU01 radioimmunoconjugates as theranostics against nectin-4 positive triple negative breast cancer
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Purpose Nectin-4 is an overexpressed biomarker in 60-70% of triple-negative breast cancer (TNBC), and an ideal target for radiotherapy and PET imaging. In this study, we have developed theranostic radioimmunoconjugates (RICs) based on a fully-human anti-nectin-4 antibody, N4MU01. We characterized and evaluated the efficacy of these RICs for applications in molecular imaging and radiotherapy of aggressive TNBC models. Methods An anti-nectin-4 antibody (N4MU01) was radiolabeled with 89 Zr and 225 Ac, for imaging and radiotherapy, respectively, using TNBC xenograft and syngeneic models. Biodistribution & PET imaging of [ 89 Zr]Zr-DFO-N4MU01 RIC was studied in mice bearing nectin-4 positive xenografts. Dosimetry of [ 225 Ac]Ac-Macropa-N4MU01 was studied in healthy mice, and therapeutic efficacy was evaluated in mice bearing human TNBC MDA-MB-468 xenograft and in a syngeneic xenograft model using murine 4T1 breast cancer cells transfected with human nectin-4 (4T1. nectin-4 ). Mice received 2 doses of 13 kBq or 18.6 kBq 10 days apart. Results The pharmacokinetic profile of [ 89 Zr]Zr-DFO-N4MU01 RIC showed biphasic distribution with a moderate elimination half-life of 63 h. PET imaging and biodistribution of [ 89 Zr]Zr-DFO-N4MU01 in mice bearing MDA-MB-468 xenograft showed high tumor uptake of 13.2 ± 1.12 %IA/g at 120 h. [ 225 Ac]Ac-Macropa-N4MU01 was effectively internalized in MDA-MB-468 and was cytotoxic to the cells with IC 50 of 1.2 kBq/mL. Mice bearing MDA-MB-468 xenograft treated with [ 225 Ac]Ac-Macropa-N4MU01 (13 kBq or 18.6 kBq) had a remarkable tumor growth inhibition that was dose dependent. For the syngeneic 4T1. nectin-4 model, treatment with [ 225 Ac]Ac-Macropa-N4MU01 (13 kBq) led to complete tumor remission in 83.3% (5/6) of mice. Conclusion The specific tumor uptake and remarkable effectiveness at shrinking aggressive TNBC tumors is very promising towards clinical development of N4MU01 RICs as theranostics against TNBC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».