Non-coding autoimmune risk variant defines role for ICOS in T peripheral helper cell development
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Fine-mapping and functional studies implicate rs117701653, a non-coding single nucleotide polymorphism in the CD28/CTLA4/ICOS locus, as a risk variant for rheumatoid arthritis and type 1 diabetes. Here, using DNA pulldown, mass spectrometry, genome editing and eQTL analysis, we establish that the disease-associated risk allele is functional, reducing affinity for the inhibitory chromosomal regulator SMCHD1 to enhance expression of inducible T-cell costimulator (ICOS) in memory CD4+ T cells from healthy donors. Higher ICOS expression is paralleled by an increase in circulating T peripheral helper (Tph) cells and, in rheumatoid arthritis patients, of blood and joint fluid Tph cells as well as circulating plasmablasts. Correspondingly, ICOS ligation and carriage of the rs117701653 risk allele accelerate T cell differentiation into CXCR5-PD-1high Tph cells producing IL-21 and CXCL13. Thus, mechanistic dissection of a functional non-coding variant in human autoimmunity discloses a previously undefined pathway through which ICOS regulates Tph development and abundance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».