Mechanism of Protein Aggregation Inhibition by Arginine: Blockage of Anionic Side Chains Favors Unproductive Encounter Complexes
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Notice bibliographique
Résumé
Aggregation refers to the assembly of proteins into nonphysiological higher order structures. While amyloid has been studied extensively, much less is known about amorphous aggregation, a process that interferes with protein expression and storage. Free arginine (Arg + ) is a widely used aggregation inhibitor, but its mechanism remains elusive. Focusing on myoglobin (Mb), we recently applied atomistic molecular dynamics (MD) simulations for gaining detailed insights into amorphous aggregation ( Ng J. Phys. Chem. B 2021, 125, 13099). Building on that approach, the current work for the first time demonstrates that MD simulations can directly elucidate aggregation inhibition mechanisms. Comparative simulations with and without Arg + reproduced the experimental finding that Arg + significantly decreased the Mb aggregation propensity. Our data reveal that, without Arg +, protein–protein encounter complexes readily form salt bridges and hydrophobic contacts, culminating in firmly linked dimeric aggregation nuclei. Arg + promotes the dissociation of encounter complexes. These “unproductive” encounter complexes are favored because Arg + binding to D – and E – lowers the tendency of these anionic residues to form interprotein salt bridges. Side chain blockage is mediated largely by the guanidinium group of Arg +, which binds carboxylates through H-bond-reinforced ionic contacts. Our MD data revealed Arg + self-association into a dynamic quasi-infinite network, but we found no evidence that this self-association is important for protein aggregation inhibition. Instead, aggregation inhibition by Arg + is similar to that mediated by free guanidinium ions. The computational strategy used here should be suitable for the rational design of aggregation inhibitors with enhanced potency.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
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| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
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| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
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