Splice site and <i>de novo</i> mutations can cause mixed dominant negative/gain of function <i>PLCG2</i> -associated immune dysregulation with cold urticaria (CU-PLAID)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Phospholipase Cγ2 (PLCγ2) is an important signaling molecule that receives and transmits signals from various cell surface receptors in most hematopoietic lineages. Variants of PLCG2 cause PLCγ2-associated immune dysregulation (PLAID), a family of conditions that are classified by mutational effect. PLAID with cold urticaria (CU-PLAID) is caused by in-frame deletions of PLCG2 that are dominant negative at physiologic temperatures but become spontaneously active at sub-physiologic temperatures. Objective To identify genetic lesions that cause PLAID by combining RNA sequencing of full-length PLCG2 with whole genome sequencing. Methods We studied nine probands with antibody deficiency and a positive evaporative cooling test, together with two known CU-PLAID patients and three healthy subjects. Illumina sequencing was performed on full-length PLCG2 cDNA synthesized from peripheral blood mononuclear cell RNA and whole genome sequencing was used to identify genetic lesions. Novel alternate transcripts were overexpressed in the Plcg2- deficient DT40 cell overexpression system. ERK phosphorylation was quantified by flow cytometry with and without BCR crosslinking. Results Two probands expressed novel alternative transcripts of PLCG2 with in-frame deletions. The first, expressing PLCG2 without exons 18-19, carried a splice site mutation in intron 19. The second, expressing PLCG2 without exons 19-22, carried a 14kb de novo deletion of PLCG2 . DT40 cells overexpressing the exon 18-19 or exon 19-22 deletions failed to phosphorylate ERK in response to BCR crosslinking. Conclusion In addition to autosomal dominant genomic deletions, de novo deletions and splice site mutations of PLCG2 can also cause CU-PLAID. All of these can be identified by cDNA-based sequencing. Capsule Summary By identifying both the first de novo and splice site variants to cause PLCG2 -associated immune dysregulation with cold urticaria (CU-PLAID), we demonstrate the diagnostic utility of PLCG2 -specific RNA-sequencing.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».