Abstract 1243: Shifted mSWI/SNF complex assembly and function underlie therapeutically targetable dependencies in endometrial carcinoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The mammalian SWI/SNF (mSWI/SNF) family of chromatin remodelers govern cell type-specific chromatin accessibility and gene expression and assemble as three distinct complexes: canonical BAF (cBAF), Polybromo-associated BAF (PBAF), and non-canonical BAF (ncBAF). ARID1A and ARID1B are paralog subunits that specifically nucleate the assembly of cBAF complexes and are the most frequently mutated mSWI/SNF components in human cancer, including in endometrial cancer. However, the biochemical and functional impacts of ARID1A/B loss, and hence cBAF complex disruption, on remaining PBAF and ncBAF complex activities, chromatin architecture, and gene expression remain poorly understood. Here, we define the molecular consequences of complete cBAF loss in models of aggressive de-differentiated endometrial carcinoma (DEC) harboring dual ARID1A/ARID1B mutations. Notably, re-expression of ARID1A in DEC cellular model systems biochemically restores cBAF complex assembly while reducing that of PBAF and ncBAF complexes, implicating functional contributions of differential mSWI/SNF family stoichiometry. We observe genome-wide increases in DNA accessibility at distal enhancer regions following ARID1A rescue, coupled with transcriptional changes at nearest genes including those associated with epithelial lineage differentiation, estrogen receptor signaling, and PI3K/AKT pathway signaling. Importantly, differential gene regulatory changes aligned with simultaneous cBAF restoration and reduction in ncBAF, and PBAF complex function mirror signatures derived from well-differentiated (WEC) and dedifferentiated (DEC) compartments of a collection of n= 15 primary human DEC cases profiled. Reduced ncBAF- and PBAF-mediated chromatin regulation resulting from either ARID1A rescue or ncBAF/PBAF genetic disruption attenuated oncogenic gene signature features such as MYC target genes, cell cycle checkpoint and DNA repair pathways and significantly reduced proliferative capacity. Finally, treatment of ARID1A/1B-mutant and ARID1A-mutant endometrial cell lines in culture and PDX models in vivo with a clinical-grade SMARCA4/2 ATPase inhibitor, FHD-286, markedly attenuated both cell proliferation and tumor growth. Further, FHD-286 synergized with carboplatin, leading to significant reduction in tumor burden in ARID1A- and ARID1A/B-mutant PDX models. Taken together, these findings reveal the oncogenic contributions of shifted of mSWI/SNF family complex abundance and chromatin-level gene regulatory function and suggest therapeutic utility of mSWI/SNF complex small molecule inhibitors in endometrial carcinoma and other cBAF-disrupted cancer types. Citation Format: Jessica Diane St. Laurent, Grace Xu, Alexander Ying, Bengul Gokbayrak, Ajinkya Patil, Akshay Sankar, Chae Young Shin, Daniel Same Guerra, David Kolin, David Huntsman, Yemin Wang, Cigall Kadoch. Shifted mSWI/SNF complex assembly and function underlie therapeutically targetable dependencies in endometrial carcinoma [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 1243.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».