Abstract 3236: Discovery of hydrazide-based HDAC8 selective PROTACs
Notice bibliographique
Résumé
Abstract HDAC8 plays crucial roles in biological processes and is a highly desirable target for therapeutic interventions. However, due to the conserved catalytic domain among HDACs, developing specific inhibitors for these isozymes has proven challenging. HDAC8 also has deacetylase-independent activity which cannot be blocked by an inhibitor. Previously we reported the discoveries of a potent HDAC3 degrader XZ9002 and an HDAC3/8 dual degrader YX968. In this study, we carried out further optimizations based on the warhead of YX968 through rational design, which led to the discovery of YX862 and YL246, novel hydrazide-based HDAC8 selective PROTAC degraders with single-digit nanomolar DC50 and excellent selectivity. We demonstrated that the degradation of HDAC8 affects its non-histone substrates; however, it does not trigger profound histone hyper-acetylation and gene expression alteration, highlighting the unique role of HDAC8. The PROTACs developed in this study are well-characterized HDAC8 degraders without triggering pan-HDAC inhibition which represent valuable tool compounds for exploring the biological and therapeutic potential of HDAC8 in cancers and beyond. Citation Format: Yufeng Xiao, Yi Liu, Nikee Awasthee, Chengcheng Meng, Michael He, Seth Hale, Rashmi Karki, Zongtao Lin, Robert Kridel, Daiqing Liao, Guangrong Zheng. Discovery of hydrazide-based HDAC8 selective PROTACs [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 3236.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».