Abstract 6030: Optimizing the therapeutic index of targeted α-particle radioimmuotherapy (TART) of HER2-positive breast cancer tumors in NRG mice with 225Ac-labeled trastuzumab
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction: Our aim was to optimize the therapeutic index of TART of HER2-positive BC in NRG mice by studying the effectiveness and normal tissue toxicity of trastuzumab IgG, F(ab’)2 or Fab modified with DOTA for complexing the α-particle emitter, 225Ac. Methods: The toxicity of [225Ac]Ac-DOTA-trastuzumab IgG, F(ab’)2 and Fab were assessed in NRG mice (n=5) injected i.v. with 2 and 4 kBq (total 80 μg) separated by 8 d. Body weight was monitored and complete blood cell (CBC) counts and alanine aminotransferase (ALT) and creatinine (CRE) were measured at 14 d post-injection (p.i.). TART was performed in NRG mice (n=7) with s.c. HER2-positive 164/8-1B/H2N.luc+ xenografts injected i.v. with 2 and 4 kBq (total 80 μg) separated by 8 d of [225Ac]Ac-DOTA-trastuzumab IgG, F(ab’)2 or Fab. Control mice received irrelevant [225Ac]Ac-DOTA-IgG, trastuzumab or saline. The tumor growth index (TGI=tumor volume/initial tumor volume) was measured and Kaplan-Meier median survival estimated. Tumor and normal tissue uptake (%ID/g) of [225Ac]Ac-DOTA-trastuzumab IgG, F(ab’)2 and Fab (4 kBq) in tumor-bearing NRG mice were measured up to 14 d p.i.. Results: [225Ac]Ac-DOTA-trastuzumab F(ab’)2 and Fab caused no decrease in CBC, while [225Ac]Ac-DOTA-trastuzumab IgG decreased white blood cells by 4.5-fold, platelets by 7.5-fold, red blood cells by 1.2-fold and hematocrit by 1.2-fold compared to saline-treated mice. [225Ac]Ac-trastuzumab F(ab’)2 or Fab caused no increase in ALT or CRE. Body weight was not decreased in all groups of mice. [225Ac]Ac-DOTA-trastuzumab IgG, F(ab’)2 or Fab inhibited tumor growth (TGI at 15 d = 2.5, 1.8, and 1.9, respectively) vs. saline or trastuzumab (TGI= 6.3 and 5.2; P=0.0047 and 0.0028). Median survival was increased to 46 d for mice treated with [225Ac]Ac-DOTA-trastuzumab F(ab’)2 vs. 29 d for Fab (P=0.008), 22 d for IgG (P=0.0005) and 15 d for saline (P=0.0005). Median survival for mice treated with [225Ac]Ac-DOTA-IgG was 20 d and for trastuzumab was 22 d. Tumor uptake of [225Ac]Ac-DOTA-trastuzumab IgG and F(ab’)2 at 48 h p.i. were 10.6 ± 0.6 and 8.7 ± 0.8, respectively, while uptake of [225Ac]Ac-DOTA-trastuzumab Fab at 18 h p.i. was 3.1 ± 0.5 %ID/g. Elimination from the blood was slowest for [225Ac]Ac-DOTA-trastuzumab IgG followed by F(ab’)2 then Fab. Spleen and liver uptake were greatest for [225Ac]Ac-DOTA-trastuzumab IgG but much lower for F(ab’)2 and Fab. Kidney uptake was highest for [225Ac]Ac-DOTA-trastuzumab Fab. Conclusion: [225Ac]Ac-DOTA-trastuzumab F(ab’)2 provided the highest therapeutic index, inhibiting tumor growth and improving survival while minimizing toxicity. TART with [225Ac]Ac-DOTA-trastuzumab F(ab’)2 is a promising new treatment for HER2-positive BC that could be more effective than trastuzumab. Citation Format: Misaki Kondo, Zhongli Cai, Conrad Chan, Raymond M. Reilly. Optimizing the therapeutic index of targeted α-particle radioimmuotherapy (TART) of HER2-positive breast cancer tumors in NRG mice with 225Ac-labeled trastuzumab [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 6030.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».