Abstract 6359: Development of PSMA x CD3 T-cell engagers using an integrated, functional approach
Notice bibliographique
Résumé
Abstract In this study, we used a functional approach to generate CD3 T-cell engager (TCE) molecules targeting prostate-specific membrane antigen (PSMA). We present data on the robust in vitro characterization of T-cell activity and selection of molecules for further assessment. TCE function is dictated by the interplay between multiple factors that form the immune synapse, including binding kinetics, binding geometry, and epitopes of the CD3- and tumor-binding arms. To diversify immune synapse parameters, we engineer hundreds of bispecific molecules from highly diverse parental antibodies, and employ a high-throughput process to select molecules with desired functional properties. We applied this approach to engineer CD3 TCEs targeting PSMA. PSMA is an attractive target for the treatment of castration-resistant prostate cancer due to its high expression in prostate cancer cells and low relative expression in other tissues. We discovered hundreds of diverse, fully human PSMA-binding antibodies using high-throughput single B-cell screening and selected human/cynomolgus cross-reactive binders with a broad range of affinities and epitopes. We paired these with human/cynomolgus cross-reactive CD3-binding antibodies from our TCE platform to generate 180 bispecific PSMA x CD3 TCEs. CD3-binding antibodies covered several orders of magnitude of affinity (nanomolar to micromolar) and included binders specific for different CD3 subunits. We used high-throughput T-cell dependent cellular cytotoxicity (TDCC) and cytokine release assays to identify molecules with desired functional profiles. Bispecifics selected for further assessment had functional profiles spanning a range of properties that have been observed in clinical molecules, including potent killing and low cytokine release. To profile T-cell properties that are associated with anti-tumor immune responses, we subjected selected molecules to a battery of additional in vitro functional assessments, including proliferation, cytokine and chemokine production, and TDCC using cynomolgus T cells. Results demonstrate that a functional approach that begins with highly diverse CD3- and tumor-binding antibodies can generate promising TCEs with minimal need for protein engineering and optimization. Citation Format: Valentine de Puyraimond, Matt Mai, Alaa Amash, Nathalie Blamey, Gabrielle Conaghan, Jessica Fernandes Scortecci, Allison Goodman, Ahn Lee, Irene Yu, Franziska von Bank, Kate Caldwell, Lauren Clifford, Ingrid Knarston, Kelly Bullock, Melissa Cid, Cindy-Lee Crichlow, Lindsay Devorkin, Fiona Dickson, Patrick Farber, Stefan Hannie, Courteney Lai, Vivian Li, Stephanie K. Masterman, Iwona Niemietz, Philippe Pouliot, Ping Xiang, Bryan C. Barnhart, Raffi Tonikian. Development of PSMA x CD3 T-cell engagers using an integrated, functional approach [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 6359.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».