Abstract 5112: Discovery of nuclear envelope mislocalization in <i>MYC-</i>driven group 3 medulloblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Medulloblastoma (MB) is the most common malignant pediatric brain tumor, comprised of four distinct molecular subgroups (WNT, SHH, Group 3, and Group 4). A subset of Group 3 MB tumors harbor focal amplifications of the MYC oncogene and are particularly prone to tumor recurrence and leptomeningeal spread which currently remains incurable. Therefore, there is an urgent need for the development of therapeutic modalities that can spare the vulnerable, developing brain while having potent antitumor efficacy against recurrent MB. Through proteomic profiling of cyclophosphamide-resistant patient-derived MYC-driven Group 3 MB cell line SU_MB002, we identified nuclear envelope (NE) proteins to be highly abundant and enriched in Group 3 MB compared to normal tissue. We discovered that LBR, an inner nuclear transmembrane protein, while present in all cells at the NE, is aberrantly presented to the cell surface in MYC-driven Group 3 MB cell lines. Immunohistochemistry analysis of LBR on MB patient tumor samples identified that positive LBR staining correlated with a significantly worse prognosis and was also identified to be enriched in recurrent tissue compared to their matched primary samples. Cell surface expression flow cytometry analysis identified highly abundant cell surface expression in all MYC-driven Group 3 MB cell lines with low to no expression in human neural stem cells and other MB subgroups. Mechanistically, high resolution microscopy of endogenously HALO-tagged LBR reveals LBR cell surface presentation to be linked to ER or ER-like vesicles that are directly trafficked to the cell surface. Transcriptomic analysis of LBR cell surface positive and negative cells identify that cell surface positivity is significantly linked to cell division and mitotic processes (cell cycle process, mitotic cell cycle process, chromosome segregation, cell division, nuclear division). LBR mislocalization stems from mitosis at the time of nuclear envelope dissolution and is enriched in the hyperproliferative, therapy-resistant subpopulation of MB cells following exposure to chemotherapy and radiation in vitro and in vivo and may act as a marker for the brain tumor initiating cells that seed recurrence. Therefore, we demonstrate that LBR is an ideal therapeutic target for patients facing relapsed or treatment-refractory MB and have generated single domain antibodies in an effort to engineer LBR-specific CAR T cells. The development of therapies against NE proteins like LBR may provide patients a novel therapeutic opportunity that may be able to treat therapy-resistant, hyperproliferative MYC-driven Group 3 MB cells. Citation Format: Yujin Suk, Jorge Ibañez-Vega, Iqra Chaudhry, Martin Rossotti, Minomi Subapanditha, Petar Miletic, Stefan Custers, Laura Escudero, Alberto Delaidelli, Takuma Nakashima, Yuxi Xiao, Jason Moffat, Hiromichi Suzuki, Poul Sorensen, Kevin Henry, Chitra Venugopal, Giedre Krenciute, Sheila Singh. Discovery of nuclear envelope mislocalization in MYC-driven group 3 medulloblastoma [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 5112.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».