Abstract 1121: Targeting the DNA damage response in high-risk medulloblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Medulloblastoma (MB) is the most common malignant pediatric brain tumour and is currently treated with surgery, external beam radiation and chemotherapy however, current treatments are woefully inadequate, with survival of only 50% but morbidity approaching 100%. A very-high risk group of SHH-activated MB harboring TP53 mutations (TP53mut-SHH) account for a substantial proportion of treatment failures after radiotherapy with a uniformly fatal outcome. Through optimizing radiation as a selection pressure and employing a functional genetic approach through whole-genome CrisprCas-9 dropout screening, the present study aims to identify drivers of radiation resistance and uncover unique vulnerabilities to sensitize these tumours to therapy. The dropout screen was conducted across a panel of established in vitro models of sporadic murine TP53mut-SHH, which resemble the human disease with profound radio-resistance. Initial results reveal that targeting the DNA damage response confer radiation sensitization. However, consistent hits across all models demonstrate non-homologous end-joining (NHEJ) as being synthetically lethal with radiation specifically in TP53mut-SHH. Genetic knockout experiments confirm genes encoding main proteins involved in NHEJ are synthetically lethal in combination with radiation. A small molecule drug screen targeting NHEJ revealed such vulnerabilities may be therapeutically exploited in TP53mut-SHH and are able sensitize these tumours to radiation. Using our unique approach of leveraging newly established models of TP53mut-SHH with a combination of functional genetic screening and small-molecule drug screening, this study highlights the genetic mechanisms of treatment resistance and reveals novel approaches for radiation sensitization. Here, we develop a novel approach to identify targets that are synthetically lethal with radiotherapy and identify multiple synthetically lethal targets at the genetic level which can be therapeutically targeted, allowing the development of new treatments to overcome current barriers. Citation Format: Alexandria DeCarlo, Carolina Fernandes da Silva, Lily Shen, Vijay Ramaswamy, Uri Tabori. Targeting the DNA damage response in high-risk medulloblastoma [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 1121.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».