Abstract 3012: Characterizing the functional significance of "variant of uncertain significance" of the tumour suppressor <i>CDH1</i>
Notice bibliographique
Résumé
Abstract We aim to develop a new approach to systematically characterize the functional significance of “variant of uncertain significance (VUS),” focusing on the tumor suppressor gene CDH1. Genetic testing is a powerful clinical tool for identifying individuals at risk of developing inherited or familial cancers. If a potential cancer-causing genetic variant (mutation) is found, clinicians can begin managing the patient’s risk early by initiating surveillance or prophylactic treatment. For an aggressive form of inherited stomach cancer called hereditary diffuse gastric cancer (HDGC), the most commonly mutated gene is CDH1, which encodes the tumor suppressor E-Cadherin. However, due to insufficient clinical evidence, over 50% of all publicly reported CDH1 variants either have conflicting interpretations or cannot be classified, thus are not actionable. Consequently, almost 1 in 2 patients who undergo genetic testing for HDGC will not have a definitive test result and cannot benefit from early screening, causing strain on the healthcare system and psychological burden for the patients. To overcome this challenge, we developed a single-cell screening system to accurately classify CDH1 variants using a combination of functional assays, machine learning, and deep learning. Our hypothesis, now supported by preliminary data, is that pathogenic variants will disrupt normal E-Cadherin’s ability to control its signaling partner beta-catenin. Thus, loss-of-function (LoF) CDH1 variants would cause protein mislocalization and altered signaling which lead to abnormal proliferation, an early indicator for carcinogenesis. We express CDH1 variants in human cell lines and use multiplexed high-content imaging to visualize E-Cadherin and beta-catenin. Next, our deep learning pipeline extracts single-cell phenotypic profiles, and our classifier then classifies variants as functional or LoF. Initial analysis of prioritized variants show that our pipeline can accurately separate clinically pathogenic and benign variants based on their functional status as predicted by our pipeline. The outcomes of this project will contribute to a systematic approach to reclassify VUS. Citation Format: Jasmine Wen, Ajay Singh, David Nguyen, Kaitlynn Meier-Ross, Ben Martin, Vedanta Khan, Kiran Dhami, Jesse Chao. Characterizing the functional significance of "variant of uncertain significance" of the tumour suppressor CDH1 [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 3012.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».