Abstract 5241: Generation of allogeneic CAR-T circumvents functional deficits in patient-derived autologous product for glioblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glioblastoma (GBM) is the most common malignant primary brain tumor in adults. Despite an aggressive standard of care that includes maximally safe surgical resection, chemo-radiotherapy, median overall survival remains stagnant at 15 months. However, immunotherapeutic strategies have provided an exciting avenue of exploration to meet clinical need. Chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy has shown promising results in liquid malignancies, but clinical trials in GBM targeting various tumor antigens have not shown durable clinical benefit. While this may be attributable to various tumor-intrinsic immune evasion strategies characteristic of GBM, little work has assessed whether the issue is due to the quality of the CAR-T treatment itself. Currently, CAR-Ts for clinical studies are manufactured in an autologous setting wherein T-cells are extracted from patients, engineered ex-vivo, and subsequently re-infused back. However, peripheral T-cells taken from untreated GBM patients have demonstrated qualitative and functional deficits, which may contribute to suboptimal treatment outcomes. Thus, we aimed to establish whether CAR-Ts generated from GBM patients would show reduced efficacy in comparison to healthy donors using our previously validated CD133 CAR-T. In this work, we show that in-spite of no inherent phenotypic differences, patient derived CAR-Ts shows pre-treatment exhaustion and upon preclinical evaluation using an orthotopic xenograft model of human GBM reduced survival advantage in autologous, patient-derived CD133-targeting CAR-T cell products was observed as compared to the controls. Transcriptomic analysis highlighted a decreased panel-wide enrichment in genes related to T cell and lymphocyte activation, lower prevalence of T cells (including Th1 and CD8+) and higher prevalence of exhausted CD8+ cells in T-cells products derived from GBM donors as compared to healthy donors. To overcome the functional and logistical considerations of autologous therapy, we additionally aimed to generate an “off-the-shelf” allogeneic CD133 CAR-T. Using CRISPR gene editing technology, we generated TCR-knockout CAR-T cells with comparable pre-clinical efficacy to our autologous models. In conclusion, this work highlights the need to reassess autologous CAR-T therapy for GBM and considers allogeneic approaches as promising alternatives. By addressing the inherent deficits in patient-derived CAR-Ts, allogeneic CD133 CAR-Ts may offer a more effective and logistically feasible therapeutic option for treating GBM. Citation Format: Muhammad Vaseem Shaikh, Sabra K. Salim, Jeffrey Wei, William T. Maich, Alisha A. Anand, Oliver Young Tang, Minomi K. Subapanditha, Yujin Suk, Manoj Singh, Zahra Alizada, Benjamin Brakel, Vassil Dimitrov, Zoya Tabunshchyk, Kevin Brown, Parvez Vora, Zev Binder, Chitra Venugopal, Jason Moffat, Sheila K. Singh. Generation of allogeneic CAR-T circumvents functional deficits in patient-derived autologous product for glioblastoma [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2024; Part 1 (Regular Abstracts); 2024 Apr 5-10; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(6_Suppl):Abstract nr 5241.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».