Clinical activity of Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) inhibitors in patients with MAP2K1 (MEK1)-mutated metastatic cancers
Notice bibliographique
Résumé
Abstract PURPOSE MAP2K1/MEK1 mutations are potentially actionable drivers in cancer. MAP2K1 mutations have been functionally classified into three groups according to their dependency on upstream RAS/RAF signaling. However, the clinical efficacy of MAPK pathway inhibitors (MAPKi) for MAP2K1 mutant tumors is not well defined. We sought to characterize the genomic and clinical landscape of MAP2K1 mutant tumors to evaluate the relationship between MAP2K1 mutation Class and clinical activity of MAPKi. METHODS We interrogated AACR GENIE (v13) to analyze solid tumors with MAP2K1 mutations. We performed a systematic review and meta-analysis of published reports of patients with MAP2K1 mutant cancers treated with MAPKi according to PRISMA guidelines. The primary endpoint was progression-free survival (PFS), and secondary endpoints were overall response rate (ORR), duration of response (DOR), and overall survival (OS). RESULTS In the AACR GENIE dataset, Class 2 MAP2K1 mutations (63%) were more prevalent than Class 1 (24%) and Class 3 (13%) mutations (P<0.0001). Co-occurring MAPK pathway activating mutations were more likely to occur in Class 1 versus Class 2 or 3 MAP2K1 mutant tumors (P<0.0001). Our systematic meta-analysis of the literature identified 46 patients with MAP2K1 mutant tumors who received MAPKi. In these patients, ORR was 28% and median PFS was 3.9 months. ORR did not differ according to MAP2K1 mutation class or cancer type. However, patients with Class 2 mutations experienced longer PFS (5.0 months) and DOR (23.8 months) compared to patients with Class 1, 3 or unclassified MAP2K1 mutations (PFS 3.5 months, P=0.04; DOR 4.2 months, P=0.02). CONCLUSION Patients with Class 2 MAP2K1 mutations represent a novel subgroup that may derive benefit from MAPKi. Prospective clinical studies with novel MAPKi regimens are warranted in these patients. Highlights - A meta-analysis describing clinical outcomes with MAPK targeted therapy in MAP2K1 mutant tumors. - Clinical validation of MAP2K1 mutation Class as a predictive biomarker. - Class 2 MAP2K1 mutations are sensitive to MEK-inhibitor containing regimens. Graphical Abstract
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,006 | 0,011 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,005 | 0,011 |
| Bibliométrie | 0,003 | 0,006 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».