Identification of stress specific autophagy regulators from tandem CRISPR screens
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Autophagy is a conserved degradative process that promotes cellular homeostasis under stress conditions. Under nutrient starvation autophagy is largely non-selective, promoting the indiscriminate breakdown of cytosolic components. Conversely, selective autophagy is responsible for the specific turnover of damaged organelles including endoplasmic reticula, lysosomes, mitochondria, and peroxisomes. The mechanisms of selective autophagy are best understood through the activity of cargo-specific receptors called autophagy receptors, which facilitate the engulfment of the targeted cargo within autophagosomes, leading to subsequent degradation. We hypothesized that selective autophagy may be regulated by distinct upstream signaling from starvation induced autophagy, providing an additional layer of regulatory control to targeted autophagic degradation. To comprehensively address this question we conducted kinome-wide CRISPR screens to identify distinct signaling pathways responsible for the regulation of basal autophagy, starvation-induced autophagy, and two types of selective autophagy, ER-phagy and pexophagy. These parallel screens identified established and novel autophagy shared regulators under these conditions, as well as kinases specifically required for ER-phagy or pexophagy. More specifically, CDK11A and NME3 were further characterized to be selective ER-phagy regulators. Meanwhile, PAN3 and CDC42BPG were identified as activator or inhibitor of pexophagy, respectively. Collectively, these datasets provide the first comparative description of the kinase signaling specificity, separating regulation of selective autophagy and bulk autophagy. Highlights Parallel pooled kinome genetic knockout screens reveal known and novel regulators of autophagy under basal conditions, nutrient starvation, ER stress, and peroxisomal stress Selective ER and peroxisomal autophagy both have unique activators and inhibitors that distinguish them from bulk autophagy CDK11A and NME3 specifically induce and inhibit ER-phagy, respectively PAN3 and CDC42BPG specifically induce and inhibit pexophagy, respectively
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».