Activin A receptor, type I (ACVR1); A Target Enabling Package
Notice bibliographique
Résumé
Germline gain of function mutations in the gene ACVR1 encoding the BMP receptor ALK2 lead to the rare congenital syndrome FOP in which aberrant signalling through the BMP signalling pathway leads to progressive heterotopic ossification in muscle and connective tissue. Identical somatic mutations have been identified in 25% of cases of the childhood brain tumour DIPG. Both conditions affect young children and have no approved therapies. Highly selective ALK2 kinase inhibitors are therefore desirable to achieve chronic treatment of children with safety. We prepared recombinant ALK2 kinase domain and solved structures of ALK2 in complex with new ATP-competitive inhibitors. We identified a novel allosteric pocket in the ALK2 kinase domain and took advantage of these structures to perform crystallographic fragment screening (XChem) using both a standard poised fragment library and a new mini-fragment library. This work identified a poised fragment for development as an allosteric ALK2 inhibitor, as well as mini-fragments exploiting new areas of the ATP and substrate binding pockets. In vitro and cellular assays are available to advance these compounds for drug development in collaboration with patient groups.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,063 | 0,044 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».