m<sup>6</sup>A reader YTHDC1 modulates autophagy by targeting SQSTM1 in diabetic skin
Notice bibliographique
Résumé
Dysregulation of macroautophagy/autophagy contributes to the delay of wound healing in diabetic skin. N6-methyladenosine (m6A) RNA modification is known to play a critical role in regulating autophagy. In this study, it was found that SQSTM1/p62 (sequestosome 1), an autophagy receptor, was significantly downregulated in two human keratinocyte cells lines with short-term high-glucose treatment, as well as in the epidermis of diabetic patients and a db/db mouse model with long-term hyperglycemia. Knockdown of SQSTM1 led to the impairment of autophagic flux, which was consistent with the results of high-glucose treatment in keratinocytes. Moreover, the m6A reader protein YTHDC1 (YTH domain containing 1), which interacted with SQSTM1 mRNA, was downregulated in keratinocytes under both the acute and chronic effects of hyperglycemia. Knockdown of YTHDC1 affected biological functions of keratinocytes, which included increased apoptosis rates and impaired wound-healing capacity. In addition, knockdown of endogenous YTHDC1 resulted in a blockade of autophagic flux in keratinocytes, while overexpression of YTHDC1 rescued the blockade of autophagic flux induced by high glucose. In vivo, knockdown of endogenous Ythdc1 or Sqstm1 inhibited autophagy in the epidermis and delayed wound healing. Interestingly, we found that a decrease of YTHDC1 drove SQSTM1 mRNA degradation in the nucleus. Furthermore, the results revealed that YTHDC1 interacted and cooperated with ELAVL1/HuR (ELAV like RNA binding protein 1) in modulating the expression of SQSTM1. Collectively, this study uncovered a previously unrecognized function for YTHDC1 in modulating autophagy via regulating the stability of SQSTM1 nuclear mRNA in diabetic keratinocytes. Abbreviations: ACTB: actin beta; AGEs: glycation end products; AL: autolysosome; AP: autophagosome; ATG: autophagy related; AKT: AKT serine/threonine kinase; ANOVA: analysis of variance; BECN1: beclin 1; Co-IP: co-immunoprecipitation; DEGs: differentially expressed genes; DM: diabetes mellitus; ELAVL1: ELAV like RNA binding protein 1; FTO: FTO alpha-ketoglutarate dependent dioxygenase; G: glucose; HaCaT: human keratinocyte; GO: Gene Ontology; GSEA: Gene Set Enrichment Analysis; HE: hematoxylin-eosin; IHC: immunohistochemical; IRS: immunoreactive score; KEAP1: kelch like ECH associated protein 1; KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes; m6A: N6-methyladenosine; M: mannitol; MANOVA: multivariate analysis of variance; MAP1LC3: microtubule associated protein 1 light chain 3; MAP1LC3B: microtubule associated protein 1 light chain 3 beta; MeRIP: methylated RNA immunoprecipitation; METTL3: methyltransferase 3, N6-adenosine-methytransferase complex catalytic subunit; MTOR: mechanistic target of rapamycin kinase; MTORC1: mechanistic target of rapamycin complex 1; NBR1: NBR1 autophagy cargo receptor; NFE2L2: nuclear factor, erythroid 2 like 2; NG: normal glucose; NHEK: normal human epithelial keratinocyte; OE: overexpressing; p-: phospho-; PI: propidium iodide; PPIN: Protein-Protein Interaction Network; RBPs: RNA binding proteins; RIP: RNA immunoprecipitation; RNA-seq: RNA-sequence; RNU6–1: RNA, U6 small nuclear 1; ROS: reactive oxygen species; siRNAs: small interfering RNAs; SQSTM1: sequestosome 1; SRSF: serine and arginine rich splicing factor; T2DM: type 2 diabetes mellitus; TEM: transmission electron microscopy; TUBB: tubulin beta class I; WT: wild-type; YTHDC1: YTH domain containing 1.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».