<i>In silico</i> screening of LRRK2 WDR domain inhibitors using deep docking and free energy simulations
Notice bibliographique
Résumé
hit-finding and optimization. Mutations in LRRK2 are the most common genetic cause of the familial form of Parkinson's disease. The LRRK2 WDR domain is an understudied drug target with no known molecular inhibitors. Herein we detail the first phase of our winning submission to the CACHE Challenge #1. We developed a framework for the high-throughput structure-based virtual screening of a chemically diverse small molecule space. Hit identification was performed using the large-scale Deep Docking (DD) protocol followed by absolute binding free energy (ABFE) simulations. ABFEs were computed using an automated molecular dynamics (MD)-based thermodynamic integration (TI) approach. 4.1 billion ligands from Enamine REAL were screened with DD followed by ABFEs computed by MD TI for 793 ligands. 76 ligands were prioritized for experimental validation, with 59 compounds successfully synthesized and 5 compounds identified as hits, yielding a 8.5% hit rate. Our results demonstrate the efficacy of the combined DD and ABFE approaches for hit identification for a target with no previously known hits. This approach is widely applicable for the efficient screening of ultra-large chemical libraries as well as rigorous protein-ligand binding affinity estimation leveraging modern computational resources.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».