Model-Informed Drug Approach to Recommend Therapeutic Burosumab Dosing Regimens for Pediatric and Adult Patients with Tumor-Induced Osteomalacia
Notice bibliographique
Résumé
Aim: Burosumab is approved for the treatment of X-linked hypophosphatemia (XLH) and hypophosphatemia secondary to persistent tumor-induced osteomalacia (TIO). The relationship between burosumab and fasting serum phosphate levels were previously described in patients with XLH. This work evaluated burosumab pharmacokinetic (PK) and PK/pharmacodynamic (PD) in the TIO population to support TIO dosing. Methods: Previously developed PK and PK/PD models in XLH were fitted to the combined dataset of patients with XLH and TIO to understand PK and PK/PD characteristics and covariates specific to TIO. Simulations of PK and PK/PD profiles were performed using the final models to support dosing recommendations for adult and pediatric patients with TIO. Results: Burosumab PK and PK/PD models were similar to those previously described in XLH, with additional covariates identified in TIO: baseline FGF23 on PK/PD parameters, and steeped PK/PD curve in TIO. Simulations demonstrated that in pediatric patients starting doses of burosumab 0.3 mg/kg and 0.4 mg/kg Q2W at steady state would achieve normal serum phosphate levels in at least 30% of patients with relatively low risk of hyperphosphatemia (<3% of patients), while in adults, burosumab 0.3 mg/kg and 0.5 mg/kg Q4W achieves similar percentages of responders and relative low risk of hyperphosphatemia (<7%) Titration based burosumab dosing increased the probability of achieving normal serum phosphate levels. Conclusions: This analysis identified the predictors and quantified the relationship between burosumab serum concentrations and fasting serum phosphate levels amongst patients with TIO. The models supported titration based burosumab dosing, guided by monitoring fasting serum phosphate levels.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,006 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».