CSF proteomic analysis of semorinemab Ph2 trials in prodromal-to-mild (Tauriel) and mild-to-moderate (Lauriet) Alzheimer’s disease identifies distinct trial cell-type specific proteomic signatures
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Targeting of tau pathology has long been proposed as a potential therapeutic strategy for Alzheimer’s disease (AD). Semorinemab is a humanized IgG4 monoclonal antibody that binds to all known isoforms of full-length tau with high affinity and specificity. Semorinemab’s safety and efficacy have been studied in two Phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group clinical trials: Tauriel (prodromal-to-mild AD; NCT03289143 ) and Lauriet (mild-to-moderate AD; NCT03828747 ). CSF was collected from a subset of patients at baseline and after 49 or 73 weeks in Tauriel and baseline and after 49 or 61 weeks in Lauriet. We generated a large proteomics dataset, using more than 250 cerebrospinal fluid (CSF) samples and detecting more than 3500 proteins, to investigate the effects of semorinemab in each trial. Treatment-induced proteomic signatures were defined for each study as a set of proteins significantly elevated in the treatment arm in the respective study. Integration of the corresponding gene signatures with two independent brain single-nucleus RNA-seq datasets from AD and healthy aged controls revealed that Lauriet signature genes were enriched in microglial cells, while Tauriel signature genes were more broadly expressed across major brain cell types. Furthermore, the Lauriet trial gene signature was significantly upregulated in microglia from AD patients as compared to non-demented controls. The elevation of proteins such as CHI3L1 and GPNMB with treatment suggested an activated glial state. Taken together, this study utilizes a large CSF clinical proteomics dataset to assess the pharmacodynamic response of semorinemab and contributes to our understanding of how an anti-tau antibody influences disease-relevant pathophysiology in AD.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».